عرض عن البحث العلمي في مجال التوحد

يمس البحث عن التوحد جميع المجالات غير أنَّ ما يهيمن عليه هو البعد السببي للأمراض والطب الحيوي وعلم الوراثة وعلم النفس العصبي والكيمياء الحيوية العصبية وعلم وظائف الأعضاء العصبية. ينشر كل أسبوع موقع Spectrum التابع لمؤسسة سيمونز (Simons Foundation)، آخر الأخبار عن بحوث وتطبيقات التوحد وهو موجه للجمعيات والأخصائيين على حد سواء. لا تشير هذه المجلة الموجزة إلا إلى أهم النتائج وتدرج فيها قائمة المراجع ليتسنى للجميع التعمق في الموضوع.

الاختلافات الوراثية

يُنظر إلى اضطرابات طيف التوحد (TSA) بشكل متزايد على أنها تعبير عن تغيير أو لانمطية على مستوى التشابك العصبي ونمو الاتصال العصبي وكذا الشبكات العصبية.

يمكن أن تحدث هذه التغيرات في وقت مبكر (حتى قبل الحمل) من خلال الاختلافات الوراثية وتحت تأثير العوامل البيئية، وتتسبب في اختلافات في النمو على مستوى الدماغ، والتي تؤدي بتراكمها عند الفرد إلى اضطرابات طيف التوحد (TSA) و/أو اضطراب آخر في النمو العصبي (TND).

تقسم هذه الاختلافات الوراثية (الطفرات والحذف والانتقال) بصورة عامة إلى نوعين:

• تحدث اختلافات في عدد النسخ(CNV)  على مستوى جين واحد أو أكثر، وقد تصاحبها تشوهات مميزة – كما هو الحال في ما يسمى بالتوحد المتلازمي (النادر)- أو أنها ترتبط بشكل أعم بتشوهات أقل تميزا وبتأخر في النمو- من 20 إلى 30% من حالات اضطراب طيف التوحد السريرية.
• اختلافات من نوع SNP أي تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة التي تتعلق بنوكليوتيد واحد وهي جد شائعة. إن عددها واختلاطها باختلافات أخرى بالإضافة إلى العوامل البيئية هي ما يجعل منها عامل خطر محتمل للإصابة باضطراب طيف التوحد.

ومع ذلك، فإن هذه الاختلافات الجينية( CNV و SNP) لا تقتصر على التوحد فحسب، فهي تشكل عوامل خطر إضافية لاضطراب النمو العصبي أو اضطرابات نفسية أخرى مثل الفصام والاضطراب ثنائي القطب، ما يشير إلى آليات متقاربة مسببة للأمراض. تعد الطفرات في العوامل التنظيمية للكروماتين وفي عوامل النسخ من بين أهم الأسباب الجينية الشائعة لاضطراب النمو العصبي TND. تم إدراج أكثر من 150 عاملا في قاعدة بيانات SFARI (مبادرة مؤسسة سيمونز لأبحاث التوحد).

تم تسليط الضوء على آليات أخرى غير معروفة بشكل كبير، على غرار الاختلافات في الأجزاء غير المشفرة من الجينات أو الطفرات المُغلطة لدى الأشخاص المصابين بالتوحد.

علم ما فوق الجينات هو عبارة عن دراسة التعبير الجيني دون إحداث تغيير على بنية الجينات. يتم ذلك بشكل أساسي عن طريق آلية مثيلة الحمض النووي والهستونات (فرط أو نقص الميثلة). يرتبط التعبير الجيني أو عدمه ارتباطًا وثيقًا بالبيئة.

تم إثبات آليات الوراثة اللاجينية حتى في الاضطرابات التي يحدث فيها تغيير على مستوى جين واحد (متلازمة ريت ومتلازمة كروموزوم إكس الهَشّ). تم العثور على مجموعة متنوعة من التعديلات (فرط أو نقص المثيلة)، على سبيل المثال:  فرط المثيلة على مستوى المنطقة المحفزة لجين OXTR في اضطراب طيف التوحد ما يترتب عنه تعبير ضئيل عن جين ترميز هرمون الأوكسيتوسين.

ترتبط الجينات المرشحة الأخرى بما في ذلك التعبير المعدل، بـاضطراب طيف التوحد: بروتين رابط 2 (binding Protein 2)، بروتين بي سي أل-2 (BCL-2)، جين مستقبلات ألفا اليتيم (RORA)، جين ألفا (Alpha)، وجين SHANK 3، وميثيل ثنائي النوكليوتيد CpG.

تُبين دراسة الأنماط الداخلية (السمات الوراثية والموزعة بين الوالدين) أن أنواعا عديدة من الأمراض تشترك مع خصائص النمط الداخلي للتوحد التي تظهر إكلينيكيًا في بعض الأحيان، وأنه لا يوجد عامل وراثي أو عصبي أو معرفي يقتصر على التوحد وأن تلك الصفات دون السريرية منتشرة على نطاق واسع في العائلات، الأمر الذي يترتب عنه استمرارية الصفات لدى السكان الذين لا تظهر عليهم أية أعراض معززة بذلك “اللانمطية العصبية”.

العوامل البيئية

من المحتمل أن يؤثر عدد كبير من العوامل البيئية على نشوء التوحد بسبب تأثيرها على المراحل المبكرة من نمو الجنين (للاطلاع على القائمة الكاملة: Cheroni et al., « Autism Spectrum Disorder at the Crossroad between Genes and Environment: Contributions, Convergences, and Interactions in ASD Developmental Pathophysiology », Molecular Autism, septembre 2020).

• عوامل الخطر لدى الوالدين: تقدم سن الوالدين (كلاهما). يمكن أن تحفز المسافة القصيرة بين الحمل والأجسام المضادة لدى الأم اضطراب النمو العصبي، بما في ذلك اضطراب طيف التوحد TSA.
• تناول الأدوية قبل الولادة: ترتبط الأدوية مثل مضادات الاكتئاب وأدوية الربو ومضادات الصرع بالإضافة إلى الأدوية التي تؤثر على نظام هرمون السيروتونين بزيادة خطر ضعف المهارات الحركية واللغة والمهارات الاجتماعية. كما تأكد الخطر الشديد الذي يشكله تناول دواء فالبروات (valproate)  قبل الولادة في تطوير اضطراب طيف التوحد TSA. على سبيل المثال، يجب حظر استخدام  دواء فالبروات الذي يوصف بشكل خاص تحت اسم ديباكين (Depakine) والذي يعتبر مضادا للصرع، من طرف النساء الحوامل وأي امرأة أو مراهقة في سن الإنجاب التي من المرجح أن تصبح حاملاً. وينطبق الشيء نفسه على المتغيرات المنصوص عليها في حالة الأمراض ثنائية القطب.
• عوامل الخطر في الفترة المحيطة بالولادة: يبدو أن العديد من العوامل مرتبطة بالتوحد، بما في ذلك معاناة حديثي الولادة وصدمات الولادة ونزيف الأمهات وانخفاض الوزن عند الولادة والولادة جد المبكرة والتهاب الأعصاب والالتهابات الفيروسية.

تذكر أيضًا عوامل خطر أخرى:

• المبيدات (ثنائي الفينيل متعدد الكلور) والمعادن الثقيلة (الرصاص والزئبق والزرنيخ) مرتبطة بزيادة خطر الإصابة باضطراب طيف التوحد.
• تعمل مسببات اضطراب الغدد الصماء عن طريق تغيير مسارات الإشارات الهرمونية والتغيرات الوراثية اللاجينية.
• تلوث الغلاف الجوي (الغاز والجسيمات والمعادن) في فترة ما قبل الولادة وبعدها.

التفاعل بين الجين والبيئة

ترتبط إحدى آليات هذا التفاعل بتعدد أشكال الجينات التي تنظم الاستجابات. تم تحديد عدد كبير من متغيرات SNP في الإنزيمات المشاركة في أيض المواد الغريبة الموجودة في الجسم (الغريب الحيوي). قد يمنح البعض مقاومة لهذه المادة ولكنه يزيد، إلى جانب عوامل أخرى، من خطر الإصابة باضطراب طيف التوحد. تسمح إمكانية استخدام الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي تنتج على مستوى الخلايا الجسدية بتوضيح آليات نمو الجهاز العصبي المركزي والعوامل التي من المحتمل أن تؤثر عليه.

يتطلب عدد هذه الاختلافات وتنوعها الشديد إنشاء نماذج منهجية لتنظيم البيانات من أجل فهم أفضل لمسارات النمو نحو تنظيم دائري وظيفيا كان أو مختلا وظيفيا. يحدث ذلك أساسا من خلال قواعد بيانات كبيرة التي يجري تنظيمها على شكل طبقات وظيفية تفاعلية (Mingfeng Li et al.,« Integrative Functional Genomic Analysis of Human Brain Development and Neuropsychiatric Risks », Science, décembre 2018)

• تشريح الأعصاب: يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي (IRM) الهيكلي أو الوظيفي تغيرات في الحجم والاتصال المرتبطة بـاضطراب النمو العصبي (TND) أو اضطراب التوحد الطيفي (TSA) أو بعض سمات اضطراب التوحد في عدة مناطق من الدماغ.
• التشخيص المبكر. يعتمد الكشف بشكل عام على استخدام استبيانات صحيحة وحساسة ومحددة مثل قائمة التحقق من التوحد لدى الأطفال الصغار (ITC) ابتداء من 8 أشهر أو قائمة M-CHAT ابتداء من 18 شهرًا. يجري اختبار طرق أخرى باستخدام إجراءات أكثر موضوعية وأبكر تتعلق بالإصابة بالتوحد:
  • تتبع العين (eye tracking): يجري اختبار أجهزة كشف يمكن استعمالها ابتداء من 6 أشهر، التي تعتمد على تتبع العين، ويبدو أنها تتمتع بمستوى جيد من الدقة. (N. Vargas et al.، 2017)
  • التصوير بالرنين المغناطيسي (IRM) الوظيفي للرضع بعمر 6 أشهر: سمح بتحديد الأطفال الرضع الذين سيتلقون تشخيصا بالتوحد بعمر 24 شهرًا مع إمكان تنبؤ نسبتها 100%. ( R. W. Emerson et al، 2017)

البحث عن العلاج

أثبتت إلى حد الآن الأساليب السلوكية والتعليمية التي تم إدراجها في أوائل السبعينيات فاعليتها وحسّنت من الظروف المعيشية للأشخاص المصابين بالتوحد. يتمثل البحث بشكل أساسي في تنفيذ تلك الأساليب على أرض الواقع في سياقات مختلفة، وجعلها أقرب إلى إطار الحياة الاعتيادي، وأكثر تفاعلية والتزاما على الصعيد العاطفي، فضلا عن إعطاء دور أكثر أهمية للأولياء. نذكر من بينها: التدريب على الاستجابة المحورية Pivotal Response Training (PRT) وتدخل Denver المبكر (ESDS) Early Start Denver System.

الأدوية والتوحد

في الأوان الأخير ونتيجة للبحوث العصبية البيولوجية، تركز الاهتمام على بعض الأدوية:

• دواء بالوفابتان (Balovaptan) مضاد لنظام فازوبريسين وهو في المرحلة الثانية من التجارب السريرية على البالغين (الرجال) والأطفال والمراهقين، كما أنه يعطي نتائج مرضية بعد 12 أسبوعًا. (P. Schnider et al، 2017)
• روميدبسين (Romidepsine)  دواء مضاد للسرطان مثبط لإنزيم (HDAC)، يخفف من العجز الاجتماعي لدى الفئران التي تعاني من نقص في جين SHANK 3. يدل ذلك على إمكانية استخدامه من طرف الأشخاص المصابين بالتوحد الذين يحملون طفرة SHANK3، حتى لو لم تكن موجودة إلا لدى 2% أو 3% من الأشخاص المصابين بالتوحد.
• يمكن تطوير بوميتانيد (Bumetadine) (مدر البول) كدواء من شأنه أن يعمل على إحدى الآليات الأساسية الجارية في التوحد، وهي الخلل في الإثارة العصبية عند نقل حمض غابا-أ.

سمح استعمال الأدوات الجينية (CRISPR) مع الجسيمات النانوية لدى فأر أكس الهش بتصحيح السلوكيات المتكررة. استُعملت هذه الأداة نفسها لاستعادة التعبير عن الجين المتحور في الخلايا الجذعية.

للتعمق في الموضوع، يمكنك الاطلاع على بعض المراجع:

Amy M. Wetherby et al., « Changing Developmental Trajectories of Toddlers with Autism Spectrum Disorder: Strategies for Bridging Research to Community Practice », Journal of Speech, Language and Hearing Research, 61, 2615-2628, novembre 2018

Tara Kerin et al., « Association between Air Pollution Exposure, Cognitive and Adaptive Function, and ASD Severity Among Children with Autism Spectrum Disorder », Journal of Autism and Developmental Disorders, 48, 137-150, 2018

Laurent Mottron, « Should We Change Targets and Methods of Early Intervention in Autism, in Favor of a Strengths-based Education? », European Child & Adolescent Psychiatry, 26, 815-825, 2017

Cheroni et al., « Autism Spectrum Disorder at the Crossroad between Genes and Environment: Contributions, Convergences, and Interactions in ASD Developmental Pathophysiology », Molecular Autism, 11, 69, 2020

S. Gyawali et B. Nanda Patra, « Autism Spectrum Disorder: Trends in Research Exploring Etiopathogenesis », Psychiatry and Clinical Neurosciences, 73, 466-475, 2019

Ubieta et al., « Advancing the Understanding of Autism Disease Mechanisms through Genetics », Nature Medicine, 22(4), 345-361, 2016